La acuicultura juega un papel en el desalentador desarrollo de las drogas basadas en el mar

Los invertebrados largos deben estar aprobados para productos de invertebrados marinos.

Se están estudiando varias esponjas, ascitis y anémonas para determinar su potencial para producir fármacos y otras sustancias beneficiosas.

Quizás el problema más difícil asociado con el desarrollo de cualquier fármaco candidato en el medio marino es la recolección de suficiente material de partida para permitir a los científicos evaluar el compuesto purificado por sus propiedades químicas y biológicas intrínsecas. A menudo se considera que este obstáculo es la razón por la que el desarrollo de ‘medicamentos marinos’ aún no ha alcanzado su potencial en comparación con el trabajo con compuestos de plantas, microbios terrestres y laboratorios químicos.

Potencial de la acuicultura

Para los invertebrados marinos o las algas, los métodos de acuicultura, que se han utilizado durante muchos años para producir organismos alimentarios y productos químicos como el agar y la agarosa, se ven atraídos por la producción a gran escala, donde puede ser necesario producir toneladas de organismos productores para preclínicos y pruebas clínicas para extraer gramos.

Sin embargo, debido a los requisitos de las agencias gubernamentales que controlan la calidad y eficacia de los medicamentos humanos, cualquier sistema de producción farmacéutica debe tener en cuenta problemas importantes que no existen en la producción de alimentos y productos químicos. El más exigente de estos requisitos es que la producción de biomasa y el contenido del compuesto o compuestos en los organismos deben ser reproducibles.

Buenos procesos productivos

Por ejemplo, en los Estados Unidos, cualquier síntesis química natural o combinación de las mismas debe producirse de manera reproducible y procesarse de acuerdo con las buenas prácticas de fabricación actuales (cGMP) como se describe en el Código de los Estados Unidos 21CFR11.

No detiene la producción de biomasa en condiciones marinas normales, pero sí controla el proceso de acuicultura y el procesamiento posterior, que puede resultar muy costoso y lento. Más importante aún, antes de que se utilice cualquier «fármaco» en un ensayo clínico en humanos, las tres producciones separadas del material y sus especificaciones químicas deben permanecer dentro de los mismos límites en cada muestra.

Buenas prácticas de laboratorio

Esto significa, de hecho, que los sistemas de acuicultura convencionales se pueden utilizar para producir biomasa, que luego se procesa en un laboratorio químico de acuerdo con un conjunto de reglas menos estrictas, llamadas buenas prácticas de laboratorio, que rigen la investigación química y biológica básica. Esto generalmente se lleva a cabo en pequeñas plantas de muestreo con una capacidad de procesamiento media de hasta 100 kg de biomasa.

Se mantienen registros apropiados y los productos finales se desarrollan a partir de un lote de lotes. Esto permite a los químicos de laboratorio especificar «límites normales» para otros compuestos, a menudo similares, en la formulación final.

Pruebas exhaustivas

La razón por la que este tipo de análisis es tan importante es que el material purificado se prueba en una variedad de sistemas modelo in vitro e in vivo donde otros efectos biológicos pueden estar involucrados en la estructura química. Esto puede ser catastrófico si la actividad deseada está realmente relacionada con una cantidad muy pequeña de contaminante. O el compuesto puede ser inespecífico (activo en varios sistemas biológicos así como biológicos dirigidos). Quizás la mayor parte de la toxicidad animal observada esté relacionada con el contaminante.

Una vez que un compuesto pasa todas estas pruebas, el desafío es producir suficientes candidatos a fármacos para cumplir con los requisitos de cGMP de modo que se pueda superar la siguiente serie de obstáculos antes de que se pueda usar en humanos. Quizás el mayor obstáculo es la necesidad de preparar una formulación adecuada que permita administrar el fármaco al animal (y en última instancia al ser humano) sin un desarrollo extenso.

En el caso del tratamiento anticanceroso, que suele requerir tratamiento hospitalario, solo se puede administrar mediante inyección o mediante catéteres vivos. Por el contrario, el tratamiento de enfermedades crónicas, como la hipertensión arterial o el colesterol alto, requiere una forma de dosificación oral que permita el uso de comprimidos simples.

Una vez que se ha desarrollado una vía de administración adecuada, los desarrolladores deben demostrar que pueden proporcionar al animal un nivel suficientemente alto de fármaco para lograr el efecto y es fundamental demostrar que el nivel es suficientemente alto para funcionar durante el tiempo suficiente. Los residuos deben excretarse y no causan problemas hepáticos o renales ni producen compuestos tóxicos en el organismo.

Una vez que estos datos estén disponibles (para compuestos no cancerosos), se requieren estudios de toxicidad de dos años para demostrar la seguridad. Las pruebas de toxicidad con tratamientos contra el cáncer son mucho más breves. Siempre que todos los resultados sean razonables, se puede presentar una solicitud de un nuevo medicamento en investigación para la autorización de un medicamento candidato para uso humano. Por supuesto, tiene sentido involucrar a la administración de las agencias gubernamentales durante todo el proceso.

Largo camino

Como puede verse, la producción inicial de la acuicultura es solo el comienzo de un viaje muy largo a través de la química de aprobación regulatoria, las pruebas biológicas, la mejora de procesos, la producción rigurosa y los ensayos clínicos.

Desde una perspectiva de proceso, uno ingresa a ensayos clínicos en humanos para cada una de las 10 «líneas de medicamentos» que entran en los procesos de ensayos preclínicos descritos anteriormente. Por cada 10 personas que ingresan a un ensayo clínico, hay dos medicamentos que han sido aprobados para una enfermedad específica en cualquier parte del mundo. Por lo tanto, la probabilidad de tomar un compuesto potencial de las pruebas preclínicas a la aprobación del fármaco es de alrededor de 1:50.

Sin embargo, es significativo que para obtener solo una pista preclínica de buena fe, se debe encontrar el número de compuestos que se deben encontrar, aislar, purificar, identificar químicamente y luego obtener en cantidades de 100 mg o más para la evaluación inicial. se calcula después de que se aprueba el medicamento, pero se mide en decenas de miles.

El papel de la acuicultura

A pesar de estos coeficientes, la producción de material de partida para la acuicultura era absolutamente necesaria para los ensayos clínicos actuales de varios agentes antitumorales que utilizan compuestos marinos o una sustancia química de laboratorio que requiere información estructural sobre el compuesto marino.

Estos candidatos a fármacos demuestran las interrelaciones entre la química, la biología marina y la acuicultura. Los materiales que finalmente se sometieron a ensayos clínicos se produjeron mediante recolección natural (a partir de briostatina 1). Bugula neritina), una síntesis química de un derivado de una esponja de aguas profundas (E7379 derivado de halichondrina B Lissodendoryx sp.) y la semisíntesis del producto natural después de la producción fermentativa de un pariente cercano (Et743 de Ecteinascidia turbinata).

En el futuro, el hallazgo de que en al menos dos de los casos anteriores (Bryostatin y Et743) es probable que los organismos productores reales no sean los macroorganismos marinos de los que se aislaron originalmente los medicamentos, sino los microbios comensales que viven en o sobre los macroorganismos.

(Nota del editor: este artículo se publicó originalmente en la edición de diciembre de 2004 de ).

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